Kanabinoidi – Biokemijski Ključevi Prirode
Kanabinoidi su neki od najimpresivnijih biokemijskih ključeva u prirodi, dizajnirani da otključaju specifične molekularne brave unutar ljudskog tijela. Baš kao što ključ pristaje u bravu kako bi otvorio vrata, kanabinoidi se vežu na receptore u endokanabinoidnom sustavu (ECS), pokrećući niz bioloških reakcija.
Kanabinoidi i Endokanabinoidni Sustav
Endokanabinoidni sustav (ECS) sofisticiran je sigurnosni mehanizam u tijelu, dizajniran za održavanje ravnoteže i općeg blagostanja. Sastoji se od receptora, uključujući CB1 i CB2, koji djeluju kao brave, dok kanabinoidi (endokanabinoidi i fitokanabinoidi) služe kao prirodni ključevi. Tijelo proizvodi vlastite kanabinoide, poznate kao endokanabinoidi, poput anandamida i 2-AG-a, koji pomažu u regulaciji ključnih funkcija poput boli, raspoloženja i upale.
Kada kanabinoidi iz konoplje (fitokanabinoidi) dođu u kontakt s ovim receptorima, oponašaju djelovanje tijelu prirodnih endokanabinoida, utječući na percepciju boli, upalne procese, regulaciju raspoloženja i neuroprotekciju. Ova interakcija igra ključnu ulogu u održavanju homeostaze i ravnoteže unutar različitih tjelesnih sustava.
Međutim, utjecaj kanabinoida proteže se i izvan CB1 i CB2 receptora. Baš kao što glavni ključ može otključati više vrata, kanabinoidi donose razne zdravstvene prednosti, uključujući poboljšan san, smanjenje anksioznosti i podršku zdravom odgovoru na upale putem interakcije s različitim ciljnim strukturama, o čemu će biti riječi u ovom članku.
Budući da konoplja sadrži više od 125 različitih kanabinoida, fokusirat ćemo se na CBD, jedan od najistraženijih i najzastupljenijih kanabinoida u prirodi.
Molekularne Mete CBD-a
CBD djeluje na širok raspon molekularnih struktura, uključujući receptore, transportere, ionske kanale i enzime. Ove interakcije pridonose njegovim učincima na bol, upalu, raspoloženje i kogniciju.
CBD cilja više od 65 različitih molekularnih lokacija u tijelu, koje se mogu podijeliti u četiri glavne kategorije:
1. Receptori
2. Transporteri
3. Ionski kanali
4. Enzimi
CBD i Receptori
Receptori su specijalizirane proteinske strukture koje primaju i odgovaraju na signale različitih tvari, poput iona, neurotransmitera ili hormona. Ove interakcije igraju ključnu ulogu u regulaciji mnogih fizioloških procesa.
Istraživanja pokazuju da CBD utječe na više od 10 različitih receptora, od kojih svaki pridonosi njegovim jedinstvenim terapijskim učincima. Glavni receptori uključuju:
1. CB1 i CB2 kanabinoidni receptori: Ovo su najpoznatiji receptori za kanabinoide. CB1 receptori se nalaze prvenstveno u središnjem živčanom sustavu, dok su CB2 receptori dominantni u imunološkom sustavu i perifernim tkivima. CBD modulira njihovu aktivnost, utječući na bol, upalu i imunološki odgovor.
2. Adenozinski receptori (A1R & A2R): Ovi receptori reguliraju moždanu aktivnost, san, rad srca i upalne procese. Interakcija CBD-a sa ovim receptorima može poboljšati san, smanjiti upalu i podržati neurološko zdravlje.
3. Glicinski receptori (GlyR): Sudjeluju u modulaciji boli, upale i motoričkih funkcija. Interakcija CBD-a s α1 i α1β receptorima glicina može doprinijeti njegovim analgetskim, neuroprotektivnim, protuupalnim i opuštajućim učincima.
4. Opioidni receptori (OR): Ovi receptori uključeni su u regulaciju boli. Interakcija CBD-a s mu i delta opioidnim receptorima sugerira da može poboljšati učinke ublažavanja boli tradicionalnih tretmana koji se temelje na opioidima bez rizika od ovisnosti.
5. Serotoninski receptori (5-HT1): serotonin ima ključnu ulogu u regulaciji raspoloženja, pokretljivosti crijeva te regulaciji boli. Utjecaj CBD-a na 5-HT1 serotoninske receptore može poboljšati raspoloženje, smanjiti tjeskobu, kroničnu bol, simptome IBS-a i poboljšati opće stanje.
6. G-protein spregnuti receptor 55 (GPCR55): Ovaj receptor je uključen u regulaciju neuronske aktivnosti i povezan je s različitim funkcijama mozga. Pokazalo se da interakcija CBD-a s GPCR55 utječe na raspoloženje, ravnotežu koštanih stanica i potencijalno modulira percepciju boli.
7. Nikotinski acetilkolinski receptori (nAchRs): Ovi receptori igraju ulogu u kontroli mišića, kognitivnoj funkciji i živčanom sustavu. Interakcija CBD-a s nAchR-ima može pomoći u poboljšanju pamćenja, kognitivnim funkcijama i opuštanju mišića, ali njezino točno djelovanje još nije jasno definirano.
8. Receptori aktivirani proliferatorom peroksisoma (PPARγ): PPARγ receptori uključeni su u regulaciju metaboličkih procesa, upale i osjetljivosti na inzulin. Djelovanje CBD-a na PPARγ može pomoći u smanjenju upale i promicanju metaboličkog zdravlja.
CBD i enzimi
Istraživanja također pokazuju da CBD djeluje s više od 32 enzima, od kojih mnogi igraju ulogu u metaboličkim procesima.
A. Enzimi uključeni u metabolizam ksenobiotika
CBD je u interakciji s različitim enzimima, utječući na metaboličke procese i doprinoseći njegovim terapeutskim učincima. Brojni ključni ciljevi enzima i njihove interakcije s CBD-om uključuju:
1. Obitelj citokroma P450 (CYP450): CBD inhibira nekoliko enzima CYP450, utječući na metabolizam lijekova.
CYP2C19: CBD djeluje kao snažan inhibitor, potencijalno mijenjajući metabolizam lijekova koje obrađuje ovaj enzim.
CYP2C9: CBD inhibira ovaj enzim, što može utjecati na razgradnju određenih lijekova.
CYP2D6: CBD služi kao moćan inhibitor, utječući na metabolizam lijekova koje metabolizira CYP2D6.
CYP1A1, CYP1A2, CYP1B1: CBD inhibira ove enzime koji su uključeni u metabolizam raznih ksenobiotika.
CYP3A4, CYP3A5, CYP3A7: CBD inhibira ove enzime, potencijalno utječući na metabolizam širokog spektra lijekova.
Imajte na umu da sam CYP3A4 metabolizira oko 60% svih propisanih lijekova. Međutim, većina interakcija CBD-a i lijekova nije klinički značajna, osim za antikonvulziv valproat, koji može povećati jetrene enzime.
2. NRF2 (Nuclear Factor Erythroid 2–Related Factor 2): CBD aktivira NRF2, što dovodi do pojačane antioksidativne obrane i zaštite od oksidativnog stresa, raka, kardiovaskularnih disfunkcija i neurodegenerativnih stanja.
3. Antioksidativni enzimi: CBD pojačava aktivnost enzima koji se bore protiv oksidativnog stresa.
Katalaza: Povećana aktivnost pomaže u razgradnji vodikovog peroksida, smanjujući oksidativna oštećenja.
Superoksid dismutaza (SOD): Pojačana aktivnost pomaže u pretvaranju superoksidnih radikala u manje štetne molekule.
NAD(P)H kinon reduktaza: Povećana aktivnost doprinosi detoksikaciji kinona i zaštiti od oksidativnog stresa.
Glutation peroksidaza i glutation reduktaza: Povećane aktivnosti podržavaju smanjenje peroksida i regeneraciju glutationa, ključnog staničnog antioksidansa.
B. Enzimi uključeni u metabolizam kolesterola
Acil-kolesterol aciltransferaze (ACATs): CBD inhibira ACAT enzime, što potencijalno smanjuje esterifikaciju kolesterola i utječe na njegovu homeostazu. Inhibicija ACAT-a sugerira da CBD može imati ulogu u poboljšanju zdravlja, a ne samo u njegovom održavanju. Smanjenjem esterifikacije kolesterola, CBD može pomoći u regulaciji ravnoteže kolesterola, potencijalno smanjujući rizik od nakupljanja plaka u arterijama i podržavajući kardiovaskularno zdravlje.
Progesteron 17α-hidroksilaza: CBD može inhibirati ovaj enzim, što utječe na biosintezu steroidnih hormona. Ovo može imati učinak na hormonalnu ravnotežu, podržavajući stanja povezana s regulacijom estrogena i testosterona, poput hormonalnih disbalansa, sindroma policističnih jajnika (PCOS) ili poremećaja nadbubrežne žlijezde. Modulacijom razine steroidnih hormona, CBD može doprinijeti poboljšanoj metaboličkoj funkciji, stabilnosti raspoloženja i općem zdravlju endokrinog sustava.
Testosteron 6α-hidroksilaza i 16β-hidroksilaza: Interakcija CBD-a s ovim enzimima može utjecati na metabolizam testosterona i povezane fiziološke procese.
C. Enzimi koji kontroliraju razine ceramida
Sfingomijelinaza: CBD stimulira ovaj enzim, što može povećati proizvodnju ceramida. To može poboljšati hidrataciju kože, pružiti antibakterijske učinke i utjecati na druge stanične signalne puteve povezane s apoptozom (programiranom staničnom smrću) i upalom.
D. Enzimi mitohondrijskog transportnog lanca elektrona
CBD djeluje na ključne komponente mitohondrijskog transportnog lanca elektrona, koji ima ključnu ulogu u proizvodnji stanične energije:
ETC kompleks I
ETC kompleks II
ETC kompleks III
ETC kompleks IV
E. Ostali enzimi
CBD također utječe na različite enzime uključene u regulaciju neurotransmitera, upalne procese i metabolizam lipida:
Arylalkilamin N-acetiltransferaza (AANAT) – Regulira sintezu melatonina i cirkadijalne ritmove.
Fosfolipaza A2 (PLA2) – Sudjeluje u upalnim putevima oslobađanjem arahidonske kiseline.
Hidrolaza masnih kiselina amida (FAAH) – Razgrađuje anandamid, utječući na regulaciju boli i raspoloženja.
Ciklooksigenaza-1 (COX-1) i ciklooksigenaza-2 (COX-2) – Posreduju u upalnim procesima i odgovoru na bol.
15-lipoksigenaza (15-LOX) i 5-lipoksigenaza (5-LOX) – Doprinose upalnim procesima i oksidativnom stresu.
Indolamin 2,3-dioksigenaza (IDO) – Ima ulogu u imunološkoj regulaciji i metabolizmu triptofana.
Ionski kanali i transportni ciljevi CBD-a
CBD također djeluje na više od 10 ionskih kanala i 13 transportnih proteina, koji su odgovorni za održavanje staničnih funkcija poput oslobađanja neurotransmitera i ionske ravnoteže. CBD-ov učinak na TRP kanale, uključujući TRPV1, TRPV2 i TRPM8, može objasniti njegovu sposobnost utjecaja na percepciju boli, regulaciju temperature i druge osjetilne procese.
Osim toga, CBD utječe na različite transportere neurotransmitera, uključujući one za dopamin, glutamat i GABA. Modulacijom preuzimanja ovih neurotransmitera, CBD može pomoći u regulaciji raspoloženja i anksioznosti te poboljšati kognitivne funkcije.
Zaključak
Kanabinoidi ne djeluju izolirano – njihova interakcija s molekularnim ciljevima događa se istovremeno i može biti pojačana drugim spojevima poput terpena i flavonoida. Na primjer, flavonoidi mogu modulirati CYP450 enzime, ključne za metabolizam CBD-a, usporavajući njegovu razgradnju i produljujući njegovo djelovanje. Istovremeno, terpeni mogu poboljšati sposobnost CBD-a da se veže na određene receptore, čime dodatno povećavaju njegov učinak.
Kada se koriste izolati, ova sinergija se gubi, što može umanjiti puni terapeutski potencijal CBD-a. Zato je Cali posvećen razvoju proizvoda punog spektra iz cjelovite biljke, koji zadržavaju sve prirodno prisutne kanabinoide, terpene i flavonoide iz biljke konoplje. Ovakav pristup omogućuje aktivaciju više bioloških puteva u tijelu, osiguravajući brže, snažnije i dugotrajnije djelovanje – čak i pri manjim dozama.
Linkovi:
- https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC8125862/#:~:text=More%20than%20500%20compounds%20have%20been%20reported%20from%20C.%20sativa%2C%20of%20which%20125%20cannabinoids%20have%20been%20isolated%20and/or%20identified%20as%20cannabinoids.
- https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S1878747923008048#:~:text=Overall%2C%20we%20find%20that%20while%20%3E65%20discrete%20molecular%20targets%20have%20been%20reported%20in%20the%20literature%20for%20CBD%2C%20a%20relatively%20limited%20number%20represent%20plausible%20targets%20for%20the%20drug%27s%20action%20in%20neurological%20disorders%20when%20judged%20by%20the%20criteria%20we%20set.
- https://www.frontiersin.org/journals/pharmacology/articles/10.3389/fphar.2018.01259/full
- https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1111/ejn.16350#:~:text=It%20has%20also%20been%20suggested%20that%20cannabidiol%20may%20suppress%20epileptiform%20activity%20by%20indirect%20effects%20on%20adenosine%20receptor%201%20and%202%20(A1R%20and%20A2R)%2C%20acting%20as%20an%20adenosine%20reuptake%20inhibitor%20(Jacobson%20%26%20Reitman%2C%C2%A02020%3B%20Weltha%20et%20al.%2C%C2%A02019).
- https://karger.com/pha/article-abstract/83/4/217/271612/The-Nonpsychotropic-Cannabinoid-Cannabidiol
- https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/16489449/#:~:text=The%20present%20study%20shows%20that%20cannabidiol%20is%20an%20allosteric%20modulator%20at%20mu%20and%20delta%20opioid%20receptors.
- https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC11475737/#sec2-cells-13-01618:~:text=2.2.3.%205%2DHT1a,%2C29%5D.
- https://link.springer.com/article/10.1007/s11064-005-6978-1#:~:text=CBD%20acts%20as%20an%20agonist%20at%20the%20human%205%2DHT1a%20receptor%20as%20demonstrated%20in%20two%20related%20approaches.
- https://www.pnas.org/doi/abs/10.1073/pnas.0902743106#:~:text=These%20stimulatory%20effects%20on%20osteoclast%20function%20were%20attenuated%20in%20osteoclasts%20generated%20from%20GPR55%E2%88%92/%E2%88%92%20macrophages%20and%20by%20the%20GPR55%20antagonist%20cannabidiol%20(CBD).
- https://www.sciencedirect.com/science/article/abs/pii/S0014299913007541#:~:text=Our%20results%20indicate%20that%20CBD%20inhibits%20the%20function%20of%20the%20%CE%B17%2DnACh%20receptor.
- https://aacrjournals.org/mct/article/12/1/69/91414/COX-2-and-PPAR-Confer-Cannabidiol-Induced
- https://www.sciencedirect.com/science/article/abs/pii/S0024320511002645#:~:text=Seven%20of%2014%20recombinant%20human%20CYP%20enzymes%20examined%20(CYP1A1%2C%20CYP1A2%2C%20CYP2C9%2C%20CYP2C19%2C%20CYP2D6%2C%20CYP3A4%2C%20and%20CYP3A5)%20were%20capable%20of%20metabolizing%20CBD
- https://www.liebertpub.com/doi/10.1089/can.2016.0034#T1:~:text=This%20paragraph%20describes,supraphysiological%20CBD%20concentrations.
- https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC6275223/#:~:text=A%20systematic%20review%20in%202014%20concluded%20that%20CBD%20generally%20has%20a%20low%20risk%20of%20clinically%20significant%20drug%2Dinteractions%20(Stout%20and%20Cimino%2C%202014).
- https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC6514832/#:~:text=The%20results%20obtained%20from,the%20frequency%20of%20seizures.
- https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0753332223016037#:~:text=CBD%20plays%20a%20protective%20role,targeting%20the%20Nrf2%20signaling%20pathway.&text=The%20Nrf2%20pathway%20signifies%20an,the%20therapeutic%20properties%20of%20CBD.
- https://www.sciencedirect.com/science/article/abs/pii/S0024320508003809#:~:text=CBDHQ%20also%20significantly%20decreased%20NADH%2Dcytochrome%20b,activity%20in%20mouse%20hepatic%20105%2C000%C2%A0%C3%97g%20supernatant.
- https://link.springer.com/article/10.1007/s13311-015-0377-3#:~:text=CBD%20may%20antagonize%20the%20overall%20activity%20of%20ACAT%20(without%20distinguishing%20the%20individual%20activity%20of%20each%20subtype)%20in%20human%20fibroblast%20cells%20%5B64%5D.
- https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S1878747923008048#:~:text=CBD%20has%20also%20been%20reported,and%20testosterone%2016%CE%B2%2Dhydroxylase%2C%20respectively.
- https://link.springer.com/article/10.1007/s11101-023-09860-5#:~:text=CBD%20stimulates%20sphingomyelinase%20and%20consequently%2C%20by%20enhancing%20sphingomyelin%20(SGM)%20cleavage%2C%20rises%20ceramides%20levels%2C%20reinforcing%20the%20structure%20of%20the%20epidermis%20and%20preserving%20skin%20moisture%20(Luczaj%20et%20al.%202020a).
- https://www.sciencedirect.com/science/article/abs/pii/S0887233305002080#:~:text=A%20number%20of%20naturally%20occurring,or%20inhibition%20of%20these%20enzymes.
- https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0925443920301162#:~:text=%CE%B2%2Dmyrcene%20may,HT1A%20receptor%2C%20respectively.
- https://cali.hr/shop/
